• Crisi febbrili e vaccino morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV): cosa pensano i medici di base?

    Scopo: il vaccino contro morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) è associato a un aumento del rischio di convulsioni febbrili rispetto al vaccino contro morbillo-parotite-rosolia e varicella somministrato separatamente (MMR+V) nei bambini di 12-15...

    • Focus: Dopo aver ricevuto i dati relativi al rischio di convulsioni febbrili dopo la MMRV, pochi medici riferiscono che raccomanderebbero la MMRV a un bambino sano di 12-15 mesi.
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.08.075
  • Associazione positiva tra i decessi per COVID-19 e i tassi di vaccinazione antinfluenzale negli anziani in tutto il mondo

    La pandemia di coronavirus 2019 (COVID-19), causata dal coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), è una crisi sanitaria globale in corso, che ha un impatto diretto e indiretto su tutte le sfere della vita umana. Sono state...

    • Focus: I risultati hanno mostrato un'associazione positiva tra i decessi COVID-19 e l'IVR delle persone di età ≥65 anni
    • Vaccini/Malattie: Covid19, Influenza
    • Reazioni avverse: Mortalità, Morte/Decessi
    • DOI: https://doi.org/10.7717/peerj.10112
  • Aumento del rischio di malattie oculari della tiroide in seguito alla vaccinazione con Covid-19

    Contesto: L'infezione da SARS-CoV-2 e il vaccino Covid-19 sono stati associati a disturbi della tiroide. Obiettivo: Abbiamo analizzato il rischio di malattie oculari della tiroide (TED) in seguito alla vaccinazione con Covid-19. Si tratta di uno studio...

    • Focus: Il rischio di TED è risultato significativamente aumentato dopo la vaccinazione con Covid-19, soprattutto nelle persone di età inferiore ai 50 anni
    • Vaccini/Malattie: Covid19
    • Reazioni avverse: Malattie oculari della tiroide (TED)
    • DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgad501
  • Caratteristiche cliniche in pazienti con miofascite macrofagica di lunga durata

    La miofascite macrofagica (MMF) è una condizione emergente caratterizzata da specifiche lesioni muscolari che valutano la persistenza anormale a lungo termine dell'idrossido di alluminio all'interno dei macrofagi nel sito della precedente...

    • Focus: La miofascite macrofagica (MMF) è una condizione emergente caratterizzata da specifiche lesioni muscolari che valutano la persistenza anormale a lungo termine dell'idrossido di alluminio all'interno dei macrofagi
    • Vaccini/Malattie: Papilloma virus (HPV)
    • Reazioni avverse: Processo infiammatorio
    • DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2014.00230
  • Complicazioni neurologiche associate al vaccino orale contro il poliovirus e variabilità genomica dei ceppi vaccinali dopo la moltiplicazione nell'uomo

    Il vaccino orale contro il poliovirus (OPV) è stato efficacemente utilizzato per ridurre e controllare i casi di poliomielite nel mondo. Nonostante i numerosi vantaggi dell'uso dei ceppi attenuati dell'OPV, il raro verificarsi di casi di poliomielite...

    • Focus: Studi di biologia molecolare di poliovirus isolati dalle feci e dal sistema nervoso centrale (SNC) di pazienti con VAPP hanno confermato l'origine vaccinale degli isolati e dimostrato modifiche genomiche note o sospettate di aumentare la neurovirulenza. Modifiche genomiche simili sono state identificate anche in ceppi derivati dall'OPV isolati da vaccinati sani e da contatti sani, suggerendo che anche i fattori dell'ospite sono coinvolti nell'instaurarsi della poliomielite. Altre complicazioni neurologiche come meningite, encefalite, convulsioni, mielite trasversa e sindrome di Guillain-Barré sono state raramente associate all'uso di questo vaccino
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili, Encefalopatia, Shedding virus vaccino-derivati
    • Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici
    • Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Sindrome di Guillain-Barré
    • Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9842449
  • Efficacia e tossicità dei vaccini a cellule intere di Bordetella pertussis

    La letteratura sull'efficacia e sugli effetti collaterali dei vaccini contro la pertosse è stata esaminata. Con poche eccezioni, la maggior parte dei vaccini induce un'immunità protettiva che dura da 2 a 5 anni. L'uso su larga scala dei vaccini contro...

    • Focus: La mortalità associata alla pertosse è attualmente molto bassa nei Paesi industrializzati e non si notano differenze se si confrontano Paesi con tassi di immunizzazione alti, bassi e nulli. Dopo l'immunizzazione si verificano comunemente reazioni sistemiche locali e benigne. I vaccini causano talvolta anche convulsioni, uno stato di shock e, raramente, gravi reazioni neurologiche.
    • Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Pertosse
    • Reazioni avverse: Anafilassi, Convulsioni febbrili
    • Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici
    • DOI: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1984.tb09949.x
  • Epilessia e vaccinazioni: Linee guida italiane

    Le segnalazioni di epilessie infantili in associazione temporale con le vaccinazioni hanno avuto un grande impatto sull'accettazione dei programmi vaccinali da parte degli operatori sanitari, ma poco si sa su questa possibile associazione temporale e...

    • Focus: La vaccinazione contro la difterite-tetano-pertosse (DTP) e la vaccinazione contro il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR) aumentano significativamente il rischio di convulsioni febbrili
    • Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1111/epi.12306
  • Esplorazione dei fattori di rischio per le convulsioni febbrili associate e non associate al vaccino in un'ampia coorte pediatrica

    Introduzione: Non è noto se esistano differenze fisiologiche o immunologiche di fondo tra le crisi febbrili (FS) scatenate dai vaccini rispetto ad altre cause. Inoltre, sebbene i fattori a livello secolare e individuale siano stati associati al rischio...

  • Eventi avversi associati ai vaccini MMR in Giappone

    In Giappone è stata condotta la più grande sorveglianza attiva a livello nazionale su quattro vaccini contro il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR). Un totale di 1255 pediatri ha partecipato attivamente allo studio, pari all'8,6% di tutti i membri...

    • Focus: L'incidenza di convulsioni tra i 15 e i 35 giorni è stata la più alta con il vaccino MMR standard e anche l'incidenza di febbre associata a vomito che si è verificata tra i 15 e i 35 giorni (sintomi rilevanti per la meningite asettica) è stata la più alta con il vaccino MMR standard. L'incidenza di gonfiore parotideo è stata la più bassa con il vaccino MMR Takeda. Questa sorveglianza ha rivelato che le incidenze di meningite asettica dopo la somministrazione del vaccino MMR standard e del vaccino MMR Biken erano diverse. Ciò ha posto interrogativi sulla consistenza della produzione dei vaccini contro la parotite Urabe Am9
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili, Meningite asettica
    • DOI: https://doi.org/10.1111/j.1442-200x.1996.tb03471.x
  • Eventi avversi neurologici associati alla vaccinazione

    La tolleranza del pubblico nei confronti delle reazioni avverse è minima. Sono stati istituiti diversi sistemi di segnalazione per monitorare gli eventi avversi in seguito alla vaccinazione. La presente revisione riassume i dati sulle complicazioni...

    • Focus: Queste complicazioni includono l'autismo (vaccino contro il morbillo), la sclerosi multipla (vaccino contro l'epatite B), la meningoencefalite (vaccino contro l'encefalite giapponese), la sindrome di Guillain-Barré e l'arterite a cellule giganti (vaccino contro l'influenza) e le reazioni dopo l'esposizione al vaccino contro la rabbia animale. Vengono inoltre descritte convulsioni ed episodi ipotonici/iporesponsivi in seguito alla vaccinazione contro la pertosse e i potenziali rischi associati alla vaccinazione contro la varicella, nonché la poliomielite paralitica associata al vaccino in seguito alla vaccinazione orale contro il poliovirus
    • Vaccini/Malattie: Epatite B, MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili, Miofascite
    • Disturbi neurologici e del neurosviluppo: ASD (disturbo dello spettro autistico), Disturbi del neurosviluppo, Sclerosi multipla (SM)
    • Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Sindrome di Guillain-Barré
    • DOI: https://doi.org/10.1097/00019052-200206000-00018
  • I dati pediatrici italiani supportano l'ipotesi che le epidemie simultanee di diabete di tipo 1 e di diabete di tipo 2/sindrome metabolica/obesità siano risposte (cioè sintomi) polarmente opposte a una condizione infiammatoria primaria

    In precedenza avevamo ipotizzato che l'infiammazione iatrogena causasse epidemie di diabete di tipo 2/sindrome metabolica/obesità attivando una risposta immunosoppressiva del cortisolo che protegge dal diabete di tipo 1 e da altre malattie autoimmuni....

  • Il rischio di convulsioni dopo aver ricevuto il vaccino contro la pertosse a cellule intere o il vaccino contro il morbillo, la parotite e la rosolia

    Premessa - La somministrazione del vaccino contro la difterite, il tetano e la pertosse a cellule intere (DTP) e del vaccino contro il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR) è stata associata a crisi epilettiche. Abbiamo studiato la relazione tra...

    • Focus: Esiste un rischio significativamente elevato di convulsioni febbrili dopo aver ricevuto il vaccino DTP o MMR
    • Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • Fonte: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa003077
  • Il vaccino per difterite, pertosse e tetano ha indotto convulsioni ricorrenti ed encefalopatia acuta in un paziente pediatrico: Possibile causa della frazione di pertosse

    Un paziente maschio di 5 mesi ha sviluppato convulsioni ricorrenti ed encefalopatia acuta forse a causa della prima dose di vaccino contro difterite, pertosse e tetano (DPT) utilizzato per l'immunizzazione di routine. La tomografia computerizzata (TC)...

    • Focus: Si suggerisce di utilizzare il vaccino acellulare per la pertosse al posto del vaccino a cellule intere perché è associato a una minore frequenza di complicazioni neurologiche, come convulsioni, encefalopatia ed episodi ipotensivi
    • Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Pertosse
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili, Encefalopatia
    • Disturbi neurologici e del neurosviluppo: Disturbi neurologici
    • DOI: https://doi.org/10.4103%2F0976-500X.92514
  • Immunità da Tetano come elemento rappresentativo di pregressa immunizzazione contro Difterite-Tetano-Pertosse nei Bambini Migranti

    Contesto: i dati sulla copertura vaccinale nei bambini rifugiati recentemente arrivati ​​sono essenziali per formulare raccomandazioni di recupero. “L’eccesso di immunizzazione" è costoso e associato ai rischi di iperimmunizzazione, mentre assumere...

  • Impatto della vaccinazione contro l'influenza sulla mortalità stagionale nella popolazione anziana degli Stati Uniti

    Background: Gli studi osservazionali riferiscono che la vaccinazione antinfluenzale riduce del 50% il rischio di mortalità invernale per qualsiasi causa tra gli anziani. La copertura della vaccinazione antinfluenzale tra gli anziani (≥65 anni) negli...

    • Focus: Attribuiamo il calo della mortalità legata all'influenza tra le persone di età compresa tra i 65 e i 74 anni nel decennio successivo alla pandemia del 1968 all'acquisizione dell'immunità al virus emergente A(H3N2). Non abbiamo potuto correlare l'aumento della copertura vaccinale dopo il 1980 con il calo della mortalità in qualsiasi fascia d'età
    • Vaccini/Malattie: Influenza
    • Reazioni avverse: Mortalità
    • DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.165.3.265
  • L'alluminio induce alterazioni infiammatorie e proteolitiche in una linea cellulare monocitica umana

    La crescente esposizione all'alluminio è stata messa in relazione con lo sviluppo di diverse patologie umane (ad esempio, cancro al seno, miofasciite, malattie neurodegenerative), probabilmente a causa della consistente presenza di sali di alluminio in...

  • Poliarterite nodosa sistemica dopo la vaccinazione contro l'epatite B

    Gli autori riportano un paziente che ha sviluppato poliarterite nodosa sistemica due mesi dopo la vaccinazione contro l'epatite B e rivedono la letteratura relativa a questa vaccinazione e allo sviluppo di condizioni autoimmuni, principalmente...

    • Focus: Dopo aver esaminato i 27 casi di vasculite dopo la vaccinazione contro l'epatite B riportati nella letteratura attuale, gli autori suggeriscono che, in alcuni casi, la vaccinazione può essere il fattore scatenante della vasculite in individui con una predisposizione genetica.
    • Vaccini/Malattie: Epatite B
    • Reazioni avverse: Processo infiammatorio
    • Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Disfunzione immunitaria
    • DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2010.11.015
  • Prevenzione della pertosse e grandi aspettative sui vaccini

    Il vaccino di base utilizzato per la prevenzione della pertosse è il vaccino combinato che include una componente di pertosse a cellule intere e i tossoidi del tetano e della difterite. Sebbene questo tipo di vaccino sia utilizzato da più di 50 anni...

    • Focus: il vaccino a cellule intere può provocare encefalopatia acuta, convulsioni febbrili, episodi ipotonici-iporeattivi, pianto inconsolabile o reazioni anafilattiche
    • Vaccini/Malattie: Pertosse
    • Reazioni avverse: Anafilassi, Convulsioni febbrili, Encefalopatia
    • DOI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15807156
  • Rischi di convulsioni e meningite asettica in seguito alla vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia nel Regno Unito

    I vaccini morbillo-parotite-rosolia (MMR) contenenti il ceppo Urabe della parotite sono stati ritirati nel Regno Unito nel 1992 in seguito alla dimostrazione di un aumento del rischio di meningite asettica 15-35 giorni dopo la vaccinazione. Dopo...

    • Focus: È stata riscontrata un'elevata incidenza relativa di convulsioni nel periodo da 6 a 11 giorni dopo il ricevimento di Priorix
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwk045
  • Rischio di convulsioni febbrili dopo la prima dose di vaccino contro morbillo-parotite-rosolia-varicella: uno studio di coorte basato sulla popolazione

    Premessa: Il vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) attualmente utilizzato in Canada (Priorix-Tetra) può aumentare il rischio di convulsioni febbrili rispetto ai vaccini separati (MMR e varicella) precedentemente somministrati....

    • Focus: Il rischio di convulsioni da 7 a 10 giorni dopo la vaccinazione era due volte più alto con MMRV rispetto a MMR+V
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1503%2Fcmaj.140078
  • Rischio di convulsioni febbrili dopo la vaccinazione MPRV rispetto alla vaccinazione MPRV o MPR+V

    Premessa: Nel luglio 2006, Priorix-Tetra™, un vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV), è stato autorizzato in Germania. Poiché uno studio successivo all'autorizzazione aveva dimostrato un rischio più che doppio di convulsioni...

    • Focus: uesto studio su bambini di età inferiore ai 5 anni, il 90% dei quali di età compresa tra gli 11 e i 23 mesi, mostra un rischio di FC di entità simile per Priorix-Tetra™ a quello precedentemente riportato per ProQuad(®), suggerendo un effetto di classe per questi vaccini quadrivalenti
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.12.011
  • Rischio di convulsioni febbrili ed epilessia dopo la vaccinazione con difterite, tetano, pertosse acellulare, poliovirus inattivato ed Haemophilus influenzae di tipo B

    Contesto: La vaccinazione con il vaccino antipertosse a cellule intere comporta un aumento del rischio di convulsioni febbrili, ma non è noto se questo rischio si applichi al vaccino antipertosse acellulare. In Danimarca, il vaccino contro la pertosse...

    • Focus: La vaccinazione DTaP-IPV-Hib è stata associata a un aumento del rischio di convulsioni febbrili nel giorno delle prime due vaccinazioni somministrate a 3 e 5 mesi
    • Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), Epatite B, Emophilus influenzae tipo b, Esavalente, Poliomielite
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili, Crisi epilettiche/Epilessia
    • DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2012.165
  • Rischio di gravi malattie neurologiche dopo la vaccinazione dei bambini in Gran Bretagna e Irlanda

    OBIETTIVO - Abbiamo cercato di indagare il rischio di gravi malattie neurologiche dopo l'immunizzazione nella prima infanzia. METODI - I risultati di uno studio prospettico di 3 anni su bambini (di età compresa tra 2 e 35 mesi) in Gran Bretagna e...

    • Focus: Tutti e 6 gli episodi temporalmente correlati all'immunizzazione hanno soddisfatto i criteri per le convulsioni febbrili complesse
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2006-3743
  • Sorveglianza post-marketing degli eventi avversi neurologici riportati dopo la vaccinazione contro l'epatite B. Esperienza dei primi tre anni

    Nel 1982, i Centers for Disease Control, la Food and Drug Administration e il produttore hanno creato un sistema di sorveglianza per monitorare le segnalazioni spontanee di eventi avversi verificatisi dopo l'inoculazione del nuovo vaccino contro...

    • Focus: Nei tre anni tra il 1° giugno 1982 e il 31 maggio 1985, circa 850.000 persone hanno ricevuto il vaccino. Durante questo periodo, sono state ricevute in totale 41 segnalazioni per uno dei seguenti eventi avversi neurologici: convulsioni (cinque casi), paralisi di Bell (10 casi), sindrome di Guillain-Barré (nove casi), radicolopatia lombare (cinque casi), neuropatia del plesso brachiale (tre casi), neurite ottica (cinque casi) e mielite trasversa (quattro casi)
    • Vaccini/Malattie: Epatite B
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili, Mielite trasversa, Neurite ottica, Paralisi di Bell
    • Alterazioni del sistema immunitario: Malattie autoimmuni, Sindrome di Guillain-Barré
    • Target di riferimento: Farmacovigilanza
    • Componenti/Eccipienti:
    • DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114808
  • Uno studio retrospettivo basato sulla popolazione sulle crisi epilettiche correlate alle vaccinazioni infantili

    Scopo: I casi di epilessia infantile grave in associazione temporale con la vaccinazione hanno un grande impatto sull'accettazione dei programmi di vaccinazione da parte dei genitori e degli operatori sanitari. Tuttavia, poco si sa sul tipo e sulla...

  • Uso del Registro australiano delle vaccinazioni infantili per il collegamento dei dati sulla sicurezza dei vaccini

    Abbiamo collegato il registro australiano delle vaccinazioni infantili (ACIR) ai dati sugli esiti ospedalieri del South Australia (SA) per valutare l'associazione tra i vaccini contro il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR) e la difterite, il...

    • Focus: Questo studio conferma l'associazione nota tra la vaccinazione MPR e le convulsioni febbrili
    • Vaccini/Malattie: DTP (Difterite-Tetano-Pertosse), MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2010.04.021
  • Vaccinazione MPR e convulsioni febbrili: valutazione dei sottogruppi suscettibili e prognosi a lungo termine

    Contesto: Il tasso di convulsioni febbrili aumenta dopo la vaccinazione contro il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR), ma non è noto se il tasso varia in base all'anamnesi personale o familiare di convulsioni, a fattori perinatali o allo stato...

    • Focus: La vaccinazione MMR è stata associata a un aumento transitorio del tasso di convulsioni febbrili
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1001/jama.292.3.351
  • Vaccini e convulsioni febbrili

    La somministrazione di vaccini è la seconda causa principale di convulsioni febbrili (FS). L'insorgenza di FS nei bambini è una grave preoccupazione perché porta all'apprensione del pubblico nei confronti delle vaccinazioni. Questa rassegna discute le...

    • Focus: Le convulsioni febbrili indotte dal vaccino potrebbero essere un problema, in particolare nei bambini geneticamente predisposti
    • Vaccini/Malattie: Vaccini multipli
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1586/14760584.2013.814781
  • Vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella e rischio di convulsioni febbrili

    Obiettivo: Nel febbraio 2008, abbiamo segnalato all'Advisory Committee on Immunization Practices l'evidenza preliminare di un rischio due volte maggiore di convulsioni febbrili dopo il vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV)...

    • Focus: Tra i bambini di 12-23 mesi che hanno ricevuto la prima dose di vaccino contenente morbillo, la febbre e le convulsioni sono state elevate da 7 a 10 giorni dopo la vaccinazione
    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2010-0665
  • Varianti comuni associate a crisi febbrili generali e legate al vaccino MPR

    Le convulsioni febbrili rappresentano un grave evento avverso dopo la vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia (MMR). Abbiamo condotto una serie di scansioni di associazione genome-wide confrontando bambini con crisi febbrili legate alla MMR,...

    • Vaccini/Malattie: MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia), MPRV (Morbillo-Parotite-Rosolia-Varicella)
    • Reazioni avverse: Convulsioni febbrili
    • DOI: https://doi.org/10.1038/ng.3129

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